Choroba Rosai-Dorfmana z aktywacją Mutacji KRAS – odpowiedź na kobimetynib

Choroba Rosai-Dorfmana związana z mutacją KRAS. Pacjent A pokazuje wstępne badanie TK, a panel B pokazuje badanie TK po 2 miesiącach leczenia kobimetynibem. W panelach A i B, długie strzałki wskazują periralną masę tkanki miękkiej, a krótka strzałka wskazuje podobną tkankę miękką w obszarze okołoprogowym otaczającym miedniczkę nerkową. Panel C pokazuje sekcję rdzeń-biopsja (barwioną hematoksyliną i eozyną), która miała rozlany naciek komórek histiocytarnych z obfitą eozynofilową cytoplazmą i okrągłe do jajowate jądra z pęcherzykową chromatyną. Obserwowano emperipolezy (wkładka). Panel D pokazuje barwienie immunohistochemiczne dla S100, które uwidoczniło większość komórek zmienionych chorobowo, w tym te z emperipolarną. Choroba Erdheim-Chestera znajduje się w diagnostyce różnicowej. Obecność emperipólty, brak komórek spienionych lub gigantycznych komórek Toutona, intensywna ekspresja S100, brak ekspresji czynnika XIIIa (nie pokazano) i brak mutacji BRAF V600E w sekwencjonowaniu nowej generacji powodują, że choroba Erdheim-Chester jest mało prawdopodobna.
Podczas oceny choroby refluksowej przełyku stwierdzono, że 60-letni mężczyzna z siedmioletnią historią zmęczenia miał wyczuwalną masę brzuszną. Tomografia komputerowa (CT) brzucha i miednicy wykazała perirenal tkanki miękkiej po lewej stronie (12 cm na 11 cm na 22 cm) i podobną tkankę miękką w okolicy okołoprogowej otaczającej miedniczkę nerkową po prawej stronie ( Figura 1A). Biopsja rdzenia nerki po lewej stronie wykazała infiltrację tkanki włóknistej z arkuszami dużych postaci histiocytarnych, które były dodatnie dla S100, ale ujemne dla czynnika XIIIa (rysunek 1C i 1D). Immunofenotyp i obecność emperipoleki (tj. Obecność nienaruszonej komórki w cytoplazmie innej komórki) były zgodne z chorobą Rosai-Dorfmana.
Pacjent otrzymał prednizon, ale nie otrzymał odpowiedzi, a następnie został skierowany do naszej instytucji. Ukierunkowane sekwencjonowanie DNA nowej generacji z masy nerkowej za pomocą panelu 447-genowego opartego na masowo równoległej technologii sekwencjonowania, przeprowadzonego przy użyciu hybrydowego zestawu do przechwytywania Agilent SureSelect w roztworze i sekwenatora Illumina HiSeq 2500, zidentyfikowało mutację aktywującą punkt aktywny w kodonie 12 KRAS (p.G12R) przy częstości alleli wariantowych wynoszącej 8% (z 456 odczytów) w całkowitej komórkowej guzie 20% (określonej na podstawie oceny morfologicznej); mutacje znaleziono także w GATA3 i GNAS, które miały nieznane znaczenie kliniczne, ale prawdopodobnie były mutacjami w linii płciowej (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie). Mutacje aktywujące KRAS powodują konstytutywną aktywację szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), który może być blokowany przez inhibitory kinazy MAPK (MEK). Dlatego rozpoczęliśmy leczenie kobimetynibem (60 mg na dobę) przez do 21 dnia cyklu 28-dniowego. Powtórne badanie CT po 2 miesiącach leczenia kobimetynibem wykazało istotną odpowiedź (Figura 1B).
Choroba Rosai-Dorfmana (znana również jako histiocytoza zatokowa z masywną limfadenopatią) jest rzadką histiocytozą o podłożu innym niż Langerhansa o nieznanej przyczynie, która często objawia się jako powiększenie węzłów chłonnych szyjki macicy u dzieci. Choroba może wpływać na skórę, płuca i ośrodkowy układ nerwowy, chociaż mniej niż 5% pacjentów ma zajęcie nerkowe.1 Występują spontaniczne remisje, ale pacjenci z dużą lub objawową chorobą wymagają leczenia. Prednizon, metotreksat i leki cytotoksyczne, takie jak klofarabina, są stosowane z różnym skutkiem.2 Mutacje NRAS, KRAS i MAP2K1 są dobrze opisane w zaburzeniach histiocytarnych, w tym wzajemnie wykluczające się mutacje KRAS i MAP2K1 w 33% przypadków choroby Rosai-Dorfmana.3 4 Opisany tutaj przypadek choroby Rosai-Dorfmana był związany z mutacją KRAS zidentyfikowaną w sekwencjonowaniu nowej generacji i zareagował na celowaną terapię kobimetynibem. To odkrycie, podobnie jak w przypadku innej grupy, 5 wspiera szlak RAS-MAP2K1 jako ważny patogenny szlak w chorobie Rosai-Dorfmana i stanowi uzasadnienie celowanej terapii inhibitorami MEK u pacjentów z tym schorzeniem.
Eric Jacobsen, MD
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

Vignesh Shanmugam, MD
Brigham and Women s Hospital, Boston, MA
Jyothi Jagannathan, MD
Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
5 Referencje1. El Majdoub A, El Houari A, Chbani L, El Fatemi H, Khallouk A, Farih MH. Izolowana lokalizacja choroby Rosai-Dorfmana jako masy nerek: opis przypadku i przegląd piśmiennictwa Pan Afr Med J 2016; 24: 64-64
Crossref Web of Science Medline
2. Simko SJ, Tran HD, Jones J, i in. Leczenie ratunkowe klofarabiny w opornych wieloogniskowych zaburzeniach histiocytarnych, w tym histiocytoza komórek Langerhansa, młodzieńczy ksantogranuloma i c
[przypisy: lekarz dermatolog Warszawa, lekarz prywatnie, stomatologia dziecięca ]
[przypisy: anastrozol, flexagen, oprogramowanie stomatologiczne ]
[przypisy: złamanie kompresyjne kręgosłupa, embolizacja tętniaka mózgu, sanatorium wojskowe busko ]