Mutacja protokołu APOE w Kyoto u europejskich Amerykanów z zastosowaniem glomerulopatii lipoproteinowej

Glomerulopatia lipoproteinowa jest rzadką chorobą nerek charakteryzującą się białkomoczem, postępującą niewydolnością nerek i charakterystycznymi skrzeplinami lipoproteinowymi w kapilarach kłębuszkowych.1 Dotyczy to głównie osób pochodzenia japońskiego i chińskiego; w tych populacjach jest on związany z nowymi mutacjami w APOE, genie, który koduje apolipoproteinę E.2 Dotychczas tylko dwa przypadki kłębuszków lipoproteinowych zostały udokumentowane na białych (obaj byli Europejczykami), ale nie przeprowadzono w nich genotypowania pacjenci.
Rysunek 1. Rysunek 1. Wycinki nerki, sekwencje genomowe i rodzinne rodowody pacjentów z Mutacją Kioto APOE. W panelu A reprezentatywny kłębuszek nerkowy od pacjenta z kłębuszkami lipoproteinowymi (LPG) wykazuje rozszerzone pętle kapilarne zawierające blady, lekko zhydrolizowany materiał, który nie plami się dobrze z hematoksyliną i eozyną. Większość kłębuszków miała podobny wygląd. W panelu B amorficzny materiał jest dodatni dla obojętnych lipidów (zabarwienie O olejem czerwonym). W panelu C, wolna od guza kora nerkowa z próbki nefrektomii uzyskanej od klinicznie nietkniętego nosiciela z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) pokazuje kłębuszek nerkowy z rozszerzonymi pętlami kapilarnymi zawierającymi materiał amorficzny podobny do tego występującego u pacjentów z kłębuszkową złogów lipoproteinowych. W przeciwieństwie do kłębuszków u pacjentów, tylko około 1% kłębuszków u tego pacjenta było dotkniętych. W panelu D sekwencja APOE w Pacjent ma heterozygotyczne przejście C . T w eksonie 3 (strzałka). W Tablicy E rodowody rodzinne dla dwóch pacjentów wskazują na obecność genotypu APOE Kioto (wariant typu dzikiego lub C . T) u członków rodziny, dla których dostępne było DNA. Inni członkowie rodziny nie mieli klinicznych dowodów na chorobę. Mężczyźni reprezentowani są przez kwadraty, a kobiety przez kółka. Zacienione kwadraty wskazują pacjentów z LPG.
Zidentyfikowaliśmy chorobę u dwóch nie spokrewnionych Amerykanów pochodzenia europejskiego, którzy mieli obrzęk i białkomocz w zakresie nerczycowym. Wyniki biopsji nerek u obu pacjentów były podobne i pokazały amorficzny materiał, który barwił dodatni dla obojętnych lipidów zamykających prawie wszystkie kapilary kłębuszkowe (Figura 1A i 1B).
APOE zsekwencjonowano za pomocą genomowego DNA zarówno od pacjentów, jak i od członków ich rodzin. Obydwaj pacjenci mieli heterozygotyczną przemianę C . T w eksonie 3 APOE, która zmieniła aminokwas w pozycji 25 dojrzałego białka z argininy na cysteinę (Figura 1D). Rodzinne genotypowanie wykazało, że ta mutacja została przeniesiona przez matczyną stronę każdej rodziny (rysunek 1E). Chociaż kilku członków rodziny płci żeńskiej było heterozygotycznymi nosicielami Arg25Cys, żaden nie miał klinicznych dowodów na obecność kłębuszków nerkowych lipoprotein. Jednakże, próbka do nefrektomii, która była dostępna do badania z jednego niezmienionego nośnika, wykazała materiał amorficzny, który był identyczny z wyglądem skrzeplin lipoproteinowych w około 1% kłębuszków (Figura 1C).
Aby oszacować występowanie mutacji Arg25Cys w populacji amerykańskiej, przeprowadzono genotypowanie na zarchiwizowanym DNA od 86 europejskich Amerykanów i 95 Afroamerykanów, którzy nie mieli dowodów na obecność kłębuszków lipoproteinowych. Żadna próbka nie wykazała mutacji.
Heterozygotyczna mutacja Arg25Cys została pierwotnie opisana u Japończyka z kłębuszkową zapaleniem lipoprotein i została oznaczona jako APOE Kioto. 3 Matka pacjenta była nietkniętym heterozygotycznym nosicielem. Opisano czterech innych pacjentów z glomerulopatią lipoproteinową i mutacją APOE z Kioto. Spośród tych pacjentów wszyscy byli Azjatami, trzej byli mężczyznami, a trzej mieli mutację heterozygotyczną; status mutacji jednego pacjenta nie został określony.
Mutacja APOE z Kioto wydaje się być wystarczająca do doprowadzenia do kłębuszkowej depozycji lipoprotein, ale nie do klinicznej kłębuszków lipoproteinowych (Figura 1C). Apolipoproteina E może się gromadzić w naczyniach włosowatych naczyń włosowatych, ponieważ mutacja zmniejsza zdolność apolipoproteiny E do wiązania się z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDL), a także zmniejsza jej wychwyt przez komórki śródbłonka.33. Upośledzone wiązanie receptora LDL obserwuje się również u pacjentów z APOE Sendai, innym wariantem związanym z kłębuszkowym zapaleniem kłębuszków lipoproteinowych.5
Na podstawie różnicy w stopniu występowania kłębuszków nerkowych pomiędzy pacjentami z kłębuszkami lipoproteinowymi (ryc. 1A) a nie dotkniętym chorobą nosicielem (ryc. 1C) sugerujemy, że nosiciele APOE z Kioto, u których rozwinie się choroba, mogą mieć drugą wadę, która zmniejsza klirens nieprawidłowe działanie lipoprotein poprzez szlaki niezależne od receptora LDL, co pozwala na nadmierne gromadzenie skrzeplin i rozwój klinicznej choroby nerek. Biorąc pod uwagę wyraźną przewagę męską kłębuszków lipoproteinowych za pomocą APOE Kioto, mężczyźni mogą być narażeni na zwiększone ryzyko choroby.
Brad H. Rovin, MD
Daniel Roncone, DO
Alison McKinley, BA
Tibor Nadasdy, MD
Ohio State University College of Medicine, Columbus, OH 43210
Rovin. edu
Stephen M. Korbet, MD
Melvin M. Schwartz, MD
Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612
5 Referencje1. Saito T, Matsunaga A, Oikawa S. Wpływ kłębuszków lipoproteinowych na zależność między lipidami a chorobami nerek. Am J Kidney Dis 2006; 47: 199-211
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Sam R, Wu HM, Yue L, i in. Glomerulopatia lipoproteinowa: nowa mutacja apolipoproteiny E ze wzmocnionym wiązaniem kłębuszkowym. Am J Kidney Dis 2006; 47: 539-548
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Matsunaga A, Sasaki J, Komatsu T, i in. Nowa mutacja apolipoproteiny E, E2 (Arg25Cys), w kłębuszku lipoproteinowym. Kidney Int 1999; 56: 421-427
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Murano T, Matsumura R, Misawa Y, i in. Oddziaływanie komórek śródbłonka i lipoprotein bogatych w triglicerydy z apolipoproteiną E (Arg25 . Cys) od pacjenta z kłębuszkami nerkowymi lipoprotein. Metabolism 2002; 51: 201-205
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Ishigaki Y, Oikawa S, Suzuki T, i in. Wirusowa transdukcja apolipoproteiny E (ApoE) -Sendai powoduje powstanie kłębuszków lipoproteinowych u myszy z niedoborem ApoE. J Biol Chem 2000; 275: 31269-31273
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(10)
[hasła pokrewne: przychodnia ul wojska polskiego, poradnia preluksacyjna, aparat ortodontyczny incognito ]