Mutacyjny ciężar i tempo reakcji guza na hamowanie PD-1

Inhibitory programowanego białka śmierci (PD-1) lub jego ligandu (PD-L1) wykazały znaczącą korzyść kliniczną w przypadku wielu nowotworów.1 Jednym z nowych biomarkerów odpowiedzi na terapię anty-PD-1 jest ciężar mutacji nowotworu (tj. całkowita liczba mutacji na obszar kodujący genomu nowotworu). To odkrycie jest potwierdzone kliniczną aktywnością terapii anty-PD-1 w raku jelita grubego z niedoborem naprawy niedopasowań, podtypu nowotworu z wysokim ciężarem mutacji nowotworu, w porównaniu z podtypem raka jelita grubego z niedopasowaniem do naprawy niedopasowań, który ma znacznie niższy poziom obciążenie nowotworowe i słaba odpowiedź na te czynniki.2.3
Rycina 1. Rycina 1. Korelacja pomiędzy ciężarem mutacji nowotworu a obiektywną szybkością odpowiedzi z terapią anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w 27 typach nowotworu. Wywołana jest mediana liczby kodowanych mutacji somatycznych na megabazę (MB) DNA w 27 typów lub podtypów nowotworów u pacjentów, którzy otrzymali inhibitory programowanego białka śmierci (PD-1) lub jego ligandu (PD-L1), jak opisano w opublikowanych badaniach, dla których dostępne są dane dotyczące obiektywnego wskaźnika odpowiedzi. Liczbę pacjentów, którzy oceniano pod kątem obiektywnego odsetka odpowiedzi, przedstawiono dla każdego typu nowotworu (wielkość koła) wraz z liczbą próbek guza, które analizowano w celu obliczenia obciążenia mutacyjnego guza (stopień cieniowania koła). Dane na osi x są wyświetlane w skali logarytmicznej. MMRd oznacza niedobór naprawy z niedopasowaniem, MMRp – niedopasowanie do naprawy niedokładności oraz niedrobnokomórkowy rak NSCLC.
Aby ocenić związek między ciężarem mutacji nowotworu a obiektywną szybkością odpowiedzi, wyliczyliśmy obiektywną odpowiedź na leczenie anty-PD-1 lub anty-PD-L1 przeciwko odpowiadającemu medianowemu obciążeniu nowotworowemu w odniesieniu do wielu typów raka (Figura 1). Poprzez obszerne poszukiwanie literatury zidentyfikowaliśmy 27 typów lub podtypów nowotworów, dla których dostępne są dane dotyczące obiektywnego wskaźnika odpowiedzi. Dla każdego typu nowotworu połączono dane odpowiedzi z największych opublikowanych badań, które oceniały obiektywny współczynnik odpowiedzi. Zawarliśmy jedynie badania monoterapii anty-PD-1 lub anty-PD-L1, w których uczestniczyło co najmniej 10 pacjentów, którzy nie zostali wybrani do ekspresji guza PD-L1. (Szczegóły dotyczące metod znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.) Średni ciężar mutacji nowotworu dla każdego rodzaju nowotworu uzyskano na podstawie zwalidowanego kompleksowego testu profilowania genomowego przeprowadzonego i dostarczonego przez Fundację Medicine.4
Zaobserwowaliśmy istotną korelację pomiędzy ciężarem mutacji nowotworu a obiektywną odpowiedzią (P <0,001). Współczynnik korelacji wynoszący 0,74 sugeruje, że 55% różnic w obiektywnej odpowiedzi na typy nowotworów można wytłumaczyć ciężarem mutacji nowotworowych. Niektóre podtypy nowotworowe mają odpowiedź na leczenie, która jest lepsza niż można by się spodziewać na podstawie obciążenia mutacjami nowotworowymi (np. Rak Merkela), a niektóre mają odpowiedź gorszą, niż można by przewidzieć (np. Rak jelita grubego z niedopasowaniem do naprawy niedopasowań; ). Wyższe od oczekiwanych obiektywne wskaźniki odpowiedzi na raka komórek Merkela i niektóre inne nowotwory związane z wirusami sugerują, że prezentacja antygenów wirusowych na niektórych typach nowotworów może zwiększać wskaźnik odpowiedzi na terapię anty-PD-1.5
Nasza liniowa formuła korelacji – obiektywna stopa odpowiedzi = 10,8 x loge (X) -0,7, gdzie X to liczba kodujących mutacji somatycznych na megabazę DNA – może być wykorzystana do postawienia hipotez dotyczących obiektywnego wskaźnika odpowiedzi w typach nowotworów dla których nie zbadano terapii anty-PD-1. Na przykład, przewidujemy klinicznie istotną obiektywną odpowiedź na leczenie wynoszącą 40,1% (95% przedział ufności [CI], 31,2 do 50,6) dla raka podstawnokomórkowego skóry i 20,6% (95% CI, 16,7 do 24,5) dla sarkomatoidy raka płuca na podstawie medianowego obciążenia mutacyjnego nowotworu odpowiednio 47,3 i 7,2. Przewidujemy niski wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (<5%) na kilka innych nowotworów (np. gwiaździaka pilocytarnego i rakowiaka małego jelita) .4 Ograniczeniem naszej analizy jest to, że zsekwencjonowane próbki nowotworów prawdopodobnie nie były tymi samymi, dla których oceniano odpowiedzi kliniczne. Wiele różnych czynników moduluje odpowiedź kliniczną na inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego, ale nasze odkrycia podkreślają silny związek między ciężarem mutacji nowotworowych a aktywnością terapii anty-PD-1 w wielu nowotworach.
Mark Yarchoan, MD
Alexander Hopkins, Ph.D.
Elizabeth M. Jaffee, MD
Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center w Johns Hopkins, Baltimore, MD

Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
5 Referen
[przypisy: laryngolog wrocław, psychologia, klinika stomatologiczna warszawa ]
[więcej w: noni, Enterol, dzianina dresówka ]
[przypisy: fizykoterapia szczecin, zmiany inwolucyjne, aparat ortodontyczny incognito ]